La historia se centra en el enfrentamiento entre Vash y su hermano gemelo Knives. Se desarrolla en el planeta Gunsmoke, donde varias naves colonizadoras terrestres se estrellaron un siglo atrás. Al ser un planeta con poca agua, prácticamente desértico, se ha desarrollado una civilización humana que es similar al viejo oeste estadounidense. Knives cuenta con un grupo llamado Gung-Ho-Guns, a los que utiliza para atraer a Vash hacia él. A su vez, Vash parece tener un aliado en Nicholas D. Wolfwood, un predicador itinerante que lleva una enorme cruz a cuestas, que en realidad es un arma de gran potencia.
